Enhanced Remdesivir Analogues to Target SARS-CoV-2.

We report the short synthesis of novel C-nucleoside Remdesivir analogues, their cytotoxicity and an in vitro evaluation against SARS-CoV-2 (CoV2). The described compounds are nucleoside analogues bearing a nitrogen heterocycle as purine analogues. The hybrid structures described herein are designed to enhance the anti-CoV2 activity of Remdesivir. The compounds were evaluated for their cytotoxicity and their anti-CoV2 effect. We discuss the impact of combining both sugar and base modifications on the biological activities of these compounds, their lack of cytotoxicity and their antiviral efficacy.

Developpement et validation externe d'un modele de prediction du passage d'une forme legere a moderee ou severe de COVID-19, a l'aide du scanner thoracique

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Personalized bacteriophage therapy to treat pandrug-resistant spinal Pseudomonas aeruginosa infection.

Bone and joint infections (BJI) are one of the most difficult-to-treat bacterial infection, especially in the era of antimicrobial resistance. Lytic bacteriophages (phages for short) are natural viruses that can selectively target and kill bacteria. They are considered to have a high therapeutic potential for the treatment of severe bacterial infections and especially BJI, as they also target biofilms. Here we report on the management of a patient with a pandrug-resistant Pseudomonas aeruginosa spinal abscess who was treated with surgery and a personalized combination of phage therapy that was added to antibiotics. As the infecting P. aeruginosa strain was resistant to the phages developed by private companies that were contacted, we set up a unique European academic collaboration to find, produce and administer a personalized phage cocktail to the patient in due time. After two surgeries, despite bacterial persistence with expression of small colony variants, the patient healed with local and intravenous injections of purified phages as adjuvant therapy.

Enhancing the Antiviral Potency of Nucleobases for Potential Broad-Spectrum Antiviral Therapies.

Broad-spectrum antiviral therapies hold promise as a first-line defense against emerging viruses by blunting illness severity and spread until vaccines and virus-specific antivirals are developed. The nucleobase favipiravir, often discussed as a broad-spectrum inhibitor, was not effective in recent clinical trials involving patients infected with Ebola virus or SARS-CoV-2. A drawback of favipiravir use is its rapid clearance before conversion to its active nucleoside-5'-triphosphate form. In this work, we report a synergistic reduction of flavivirus (dengue, Zika), orthomyxovirus (influenza A), and coronavirus (HCoV-OC43 and SARS-CoV-2) replication when the nucleobases favipiravir or T-1105 were combined with the antimetabolite 6-methylmercaptopurine riboside (6MMPr). The 6MMPr/T-1105 combination increased the C-U and G-A mutation frequency compared to treatment with T-1105 or 6MMPr alone. A further analysis revealed that the 6MMPr/T-1105 co-treatment reduced cellular purine nucleotide triphosphate synthesis and increased conversion of the antiviral nucleobase to its nucleoside-5'-monophosphate, -diphosphate, and -triphosphate forms. The 6MMPr co-treatment specifically increased production of the active antiviral form of the nucleobases (but not corresponding nucleosides) while also reducing levels of competing cellular NTPs to produce the synergistic effect. This in-depth work establishes a foundation for development of small molecules as possible co-treatments with nucleobases like favipiravir in response to emerging RNA virus infections.

Calcul de taille d’étude pour le développement d’un modèle de prédiction d’une aggravation d’une forme légère de COVID-19

Introduction Le calcul de la taille d’étude pour le développement d’un modèle de prédiction clinique utilise encore souvent la règle empirique proposée par Peduzzi en 1996 qui recommande l’inclusion de 10 événements à prédire par paramètre envisagé dans le modèle de prédiction. Une nouvelle approche a été proposée par Riley et al. en 2020 pour répondre aux enjeux majeurs du développement d’un modèle de prédiction : précision des estimations et contrôle de l’optimisme sur les performances de prédiction. Nous rapportons ici l’application de cette approche pour le développement d’un modèle de prédiction combinant des facteurs cliniques, biologiques et d’imagerie pour prédire la survenue d’une aggravation d’une forme légère de COVID-19 chez des patients ayant des résultats d’imagerie thoracique compatibles ou typiques de la COVID-19. Méthodes La stratégie de modélisation envisagée était un modèle de régression logistique avec une sélection a priori de facteurs identifiés dans la littérature. Comme dans la règle empirique, la nouvelle approche nécessite de préciser l’incidence de l’événement à prédire et le nombre de paramètres envisagés dans le modèle de prédiction. La taille d’étude déterminée par cette approche doit satisfaire quatre critères : précision souhaitée pour l’incidence de l’événement ;précision souhaitée pour les prédictions individuelles (sous la forme d’un pourcentage d’erreur absolu moyen) ;niveau maximal souhaité de sur-ajustement aux données (facteur de réduction minimal) et d’optimisme (surestimation maximale du R2 de Nagelkerke). Pour les deux derniers critères, le calcul requiert de préciser le R2 de Cox–Snell qui, en l’absence d’éléments probants dans la littérature, peut être déterminé en faisant une hypothèse sur le niveau de performance attendu du modèle de prédiction en termes de pourcentage de la variation totale observée dans les données expliqué par le modèle. Résultats L’incidence de l’évènement à prédire a été fixée à 20 % selon les données de la littérature. Une revue de la littérature sur les modèles de prédiction développés dans le contexte d’infection à COVID-19 nous a conduits à envisager 16 paramètres dans le modèle. Nous avons suivi les recommandations des auteurs pour définir la précision souhaitée pour l’incidence d’événement (±0,05), le pourcentage d’erreur absolu moyen (5 %), le facteur de réduction minimal (3 0,9) et la surestimation maximale du critère de performance (£ 0,05). Nous avons fait varier le pourcentage de la variation totale observée dans les données expliqué par le modèle entre 10 et 50 %. Pour satisfaire l’ensemble des critères, la taille d’étude requise variait entre 587 et 2205 patients. Nous avons retenu l’hypothèse d’un pourcentage de variance expliqué de 25 % conduisant à l’inclusion de 829 patients pour le développement du modèle. Conclusion La nouvelle approche de calcul de taille d’étude permet de considérer dès la conception, des éléments majeurs qui favorisent le développement d’un modèle de prédiction clinique de qualité, en particulier la précision des probabilités individuelles de survenue de l’événement et le contrôle de l’optimisme. En contrepartie, elle nécessite une expertise statistique plus poussée que pour la règle empirique. Néanmoins, son application est possible même dans un délai court et devrait donc être systématiquement envisagée dans les études de développement d’un modèle de prédiction clinique.

Broad-Spectrum Antiviral Strategies and Nucleoside Analogues.

The emergence or re-emergence of viruses with epidemic and/or pandemic potential, such as Ebola, Zika, Middle East Respiratory Syndrome (MERS-CoV), Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 1 and 2 (SARS and SARS-CoV-2) viruses, or new strains of influenza represents significant human health threats due to the absence of available treatments. Vaccines represent a key answer to control these viruses. However, in the case of a public health emergency, vaccine development, safety, and partial efficacy concerns may hinder their prompt deployment. Thus, developing broad-spectrum antiviral molecules for a fast response is essential to face an outbreak crisis as well as for bioweapon countermeasures. So far, broad-spectrum antivirals include two main categories: the family of drugs targeting the host-cell machinery essential for virus infection and replication, and the family of drugs directly targeting viruses. Among the molecules directly targeting viruses, nucleoside analogues form an essential class of broad-spectrum antiviral drugs. In this review, we will discuss the interest for broad-spectrum antiviral strategies and their limitations, with an emphasis on virus-targeted, broad-spectrum, antiviral nucleoside analogues and their mechanisms of action.

SARS-CoV-2 spike protein co-opts VEGF-A/neuropilin-1 receptor signaling to induce analgesia.

Global spread of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 continues unabated. Binding of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2's spike protein to host angiotensin-converting enzyme 2 triggers viral entry, but other proteins may participate, including the neuropilin-1 receptor (NRP-1). Because both spike protein and vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A)-a pronociceptive and angiogenic factor, bind NRP-1, we tested whether spike could block VEGF-A/NRP-1 signaling. VEGF-A-triggered sensory neuron firing was blocked by spike protein and NRP-1 inhibitor EG00229. Pronociceptive behaviors of VEGF-A were similarly blocked through suppression of spontaneous spinal synaptic activity and reduction of electrogenic currents in sensory neurons. Remarkably, preventing VEGF-A/NRP-1 signaling was antiallodynic in a neuropathic pain model. A "silencing" of pain through subversion of VEGF-A/NRP-1 signaling may underlie increased disease transmission in asymptomatic individuals.

SARS-CoV-2 Spike protein hijacks VEGF-A/Neuropilin-1 receptor signaling to induce analgesia (preprint)

Global spread of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) continues unabated. Binding of SARS-CoV-2s Spike protein to host angiotensin converting enzyme 2 triggers viral entry, but other proteins may participate, including neuropilin-1 receptor (NRP-1). As both Spike protein and vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) - a pronociceptive and angiogenic factor, bind NRP-1, we tested if Spike could block VEGF-A/NRP-1 signaling. VEGF-A-triggered sensory neuronal firing was blocked by Spike protein and NRP-1 inhibitor EG00229. Pro-nociceptive behaviors of VEGF-A were similarly blocked via suppression of spontaneous spinal synaptic activity and reduction of electrogenic currents in sensory neurons. Remarkably, preventing VEGF-A/NRP-1 signaling was antiallodynic in a neuropathic pain model. A silencing of pain via subversion of VEGF-A/NRP-1 signaling may underlie increased disease transmission in asymptomatic individuals. One Sentence SummarySARS-CoV-2s Spike protein promotes analgesia by interfering with VEGF-A/NRP1 pathway, which may affect disease transmission dynamics.

Évolution épidémique et déterminants de l’infection par le SARS-CoV-2 chez le personnel hospitalier : comparaison d’un centre adulte et d’un centre pédiatrique

Introduction Les personnels hospitaliers ont été en première ligne face au SARS-CoV-2. Notre objectif était de décrire la courbe épidémique chez les personnels hospitaliers et d’en préciser les déterminants ainsi que l’impact des mesures de prévention en comparant un centre adulte et pédiatrique. Matériels et méthodes Cette étude prospective a comparé un centre majoritairement adulte de 1500 lits et un centre principalement pédiatrique de 600 lits d’un groupe hospitalier universitaire, employant respectivement 7916 et 5362 personnes. Entre le 24/02/20 et le 10/04/20, tous les personnels hospitaliers symptomatiques ont été dépistés pour le SARS-CoV-2 par PCR sur un écouvillon nasopharyngé. Les personnels positifs ont été interrogés sur leur profession, leurs symptômes et leurs expositions professionnelles et non-professionnelles au SARS-CoV-2. Résultats Parmi 1344 personnels testés, 373 étaient positifs (28 %) et 336 (90 %) questionnaires ont été complétés (227 dans le centre adulte, 109 dans le centre pédiatrique). Trois membres du personnel ont été hospitalisés et aucun n’est décédé. La plupart avaient une activité de soins directs aux patients (234/336, 70 %) mais une minorité dans une unité dédiée au COVID-19 (75/336, 22 %). Le nombre de personnels hospitaliers infectés a atteint son pic au 23 mars puis a diminué progressivement, en parallèle d’une augmentation continue de la compliance aux mesures de prévention (incluant port du masque chirurgical systématique dans l’hôpital, renforcement de l’hygiène des mains et équipement de protection auprès des patients COVID-19 suspects ou confirmés). Ce contrôle de l’épidémie chez les soignants intervenait alors que le nombre de malades hospitalisés pour COVID-19 augmentait et que l’épidémie était à son pic dans la région. Les taux d’attaque étaient de 251/7916 (3,2 %) dans le centre adulte et de 122/5362 (2,3 %) dans le centre pédiatrique (p=0,002). Dans le centre adulte, les personnels hospitaliers rapportaient plus fréquemment avoir eu au moins un contact quotidien avec un patient COVID-19 sans protection individuelle par rapport au centre pédiatrique (50/227 [25 %] vs 25/109 [15 %], p=0,046). Dans les deux centres, les contacts avec des enfants gardés en collectivité en dehors du domicile diminuaient très significativement au cours de la période étudiée. Conclusion Le port universel du masque chirurgical, le renforcement de l’hygiène des mains et les mesures de protection individuelles incluant le masque chirurgical pour la plupart des soins directs aux patients COVID-19 ont permis de contenir l’épidémie de SARS-CoV-2 chez le personnel hospitalier et de protéger les soignants. Cela suggère par ailleurs une transmission du virus principalement liée aux gouttelettes. Les transmissions résiduelles semblaient dues à des expositions à des patients ou collègues non diagnostiqués mais pas au fait d’avoir des enfants gardés dans les structures d’accueil (crèches, écoles) maintenues ouvertes pour les personnels hospitaliers pendant l’épidémie.